TPMT-Defizienz und Azathioprin-Therapie [T88.7]
OMIM-Nummer: 610460, 187680 (TPMT)
Kathrin Wittkowski M. Sc., Dipl.-Biol. Birgit Busse
Wissenschaftlicher Hintergrund
Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert die Addition einer Methylgruppe an die jeweilige Sulfhydrylgruppe von Thiopurinen wie Azathioprin, Mercaptopurin (6-MP) und Thioguanin (6-TG). Diese Methylierung verhindert den Einbau der Nukleotidanaloga in die DNA bzw. RNA während der Nukleinsäuresynthese und ist somit eine entscheidende Reaktion für die Inaktivierung zytotoxischer Verbindungen.
Varianten im TPMT-Gen führen zu einer Enzym-Defizienz, wodurch die Inaktivierung der Thiopurine beeinträchtigt wird. Eine Akkumulation von Thioguanin-Nukleotiden im hämatopoetischen Gewebe kann zu Myelosuppression mit tödlichem Ausgang führen. Die Allelevarianten TPMT*2,*3A,*3B und *3C sind die häufigste Ursache einer genetisch bedingten TPMT-Defizienz. Bei der Untersuchung auf die häufigen TPMT-Allelen TPMT*2 und *3 werden auch die Allele TPMT*7,*8,*10,*15,*16 nachgewiesen, sodass mit der Untersuchung über 95% der ursächlichen Defizienz-Allele nachgewiesen werden.
Die Bestimmung des TPMT-Genotyps vor Therapiebeginn eröffnet die Möglichkeit einer individuellen Dosierung und die Vermeidung von unerwünschten Wirkungen. Der Zusammenhang zwischen Enzymaktivität und Toxizitätserscheinungen, sowie Hinweise zur Dosisanpassung sind mittlerweile in die Warnhinweise der Fachinformationen aufgenommen.
Dosisanpassung für die Medikamente Azathioprin, Mercaptopurin und Thioguanin in Bezug auf den TPMT Metabolisierertyp nach CPIC Leitlinie (PM = langsamer Metabolisierertyp (poor metabolizer), IM = intermediärer Metabolisierertyp, EM = extensiver Metabolisierertyp). Die Anpassung der Dosis bezieht sich auf die normale Initialdosis, die je nach Ethnie oder Therapieschema unterschiedlich sein kann. Detaillierte Empfehlungen zur Dosierung finden sich in der CPIC Leitline (Relling et al. 2019, Clin Pharmacol Ther 105:1095)
Literatur
Relling et al. 2019, Clin Pharmacol Ther 105:1095 / Swen et al. 2011, Clin Pharmacol Ther 89:662 / Ford et al. 2010, J Clin Pathol 63:295 / Brockmöller et al. 2008, Eur J Clin Pharmacol 64:133 / Gardiner et al. 2008, Clin Gastroenterol Hepatol 6:654
Informationen zur Untersuchung
Indikation:
(geplante) Chemotherapie mit Thiopurinen (Azathioprin, Mercaptopurin (6-MP), 6-Thioguanin (6-TG))
Auftrag:
TPMT-Genotypisierung
Hinweis:
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich
Material:
1 ml EDTA-Blut oder Wangenschleimhautabstrich
Dauer der Untersuchung:
ca. 1 Woche
Methode:
Sequenzanalyse (Exons 4, 6 und 9, TPMT-Gen)
umfasst die Allele TPMT*2 (rs1800462), *3A, *3B (rs1800460), *3C (1142345), *3D, *7, *8, *10, *15, *16
Preis auf Anfrage
Untersuchungen zu Bestimmung der Arzneimittelwirkung und -verträglichkeit sind derzeit keine Regelleistung der gesetzlichen Krankenkassen. Die Kosten sind daher vom Patienten selbst zu tragen (Individuelle Gesundheitsleistung, IGeL). Bei medizinischer Indikation besteht die Möglichkeit beim Versicherer eine Kostenübernahme zu beantragen.
