Wissenschaftlicher Hintergrund
CYP2D6 ist am Metabolismus von ca. 20 - 30% der gebräuchlichsten Arzneistoffe, wie z.B. Psychopharmaka, Neuroleptika, Betablocker oder Schmerzmittel beteiligt.
Verschiedene Varianten im CYP2D6-Gen führen zu einer verminderten oder fehlenden Enzym-Aktivität, wodurch phänotypisch der "intermediäre" bzw. "langsame Metabolisierertyp" entsteht. Beide Phänotypen sind mit einem verlangsamten Metabolismus von CYP2D6-Substraten assoziiert. Dadurch können unter Normdosierung unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftreten. Eine Dosisreduktion (s. Abb.) kann hier zur Minderung von Nebenwirkungen führen und damit den Therapieerfolg begünstigen. Bei Prodrugs, die durch CYP2D6 erst in einen aktiven Metaboliten umgewandelt werden, können hingegen Therapieresistenzen auftreten (z.B. Tramadol, Tamoxifen). In der mitteleuropäischen Bevölkerung sind die Allele CYP2D6*3, *4, *5, *6 *9 und *41 von besonderer Relevanz. Der Anteil des "langsamen Metabolisierertyps" innerhalb der kaukasischen Bevölkerung beträgt ca. 7%, der des "intermediären Metabolisierertyp" ca. 40%.
Dosisanpassungen für CYP2D6-Substrate auf Basis des Metabolisierertyps (mod. nach Kirchheiner et al, Mol Psychiatry 9:442, 2004)
Der "ultraschnelle Metabolisierertyp" (CYP2D6*XN-Allel) weist eine erhöhte Enzymaktivität auf und ist in der Regel mit Therapie-Resistenzen assoziiert (gilt nicht für Prodrugs, s.o.). Unter Normdosierung von CYP2D6-Substraten wird häufig keine ausreichende Wirkung erzielt (Non-responder-Typ; Inzidenz ca. 7%). Eine Dosiserhöhung kann in diesen Fällen den Therapieerfolg begünstigen.
Weitere Wirkstoffe mit Assoziation zum CYP2D6-Genotyp sind z.B. Tamoxifen, Eliglustat und verschiedene Opioide. Informationen hierzu finden Sie auf den entsprechenden Seiten.
Wirkstoff (Auswahl) | Substanzklasse |
---|---|
Amitriptylin | trizyklisches Antidepressivum |
Alprenolol | Betablocker |
Aripiprazol | Neuroleptikum |
Atomoxetin | NARI |
Carvedilol | Betablocker |
Desipramin | trizyklisches Antidepressivum |
Doxepin | trizyklisches Antidepressivum |
Eliglustat | Glucosylceramid-Synthase-Inhibitor |
Flecainid | Antiarrhythymikum |
Flupentixol | Neuroleptikum |
Fluphenazin | Neuroleptikum |
Haloperidol | Neuroleptikum |
Imipramin | trizyklisches Antidepressivum |
Lisdexamfetamin | Sympathomimetikum (Amphetamin) |
Metoprolol | Betablocker |
Mianserin | tetrazyklisches Antidepressivum |
Nortryptylin | trizyklisches Antidepressivum |
Paroxetin | SSRI |
Perphenazin | Neuroleptikum |
Promethazin | Neuroleptikum |
Propafenon | Antiarrhythymikum |
Risperidon | Neuroleptikum |
Tamoxifen | Antiöstrogen |
Thioridazin | Neuroleptikum |
Timolol | Betablocker |
Tramadol | Opiod |
Trimipramin | trizyklisches Antidepressivum |
Venlafaxin | SNRI |
Zuclopenthixol | Neuroleptikum |
Literatur
Nofziger et al., Clin Pharmacol Ther 2020;107(1):154-170; Taylor et al., Genes (Basel) 2020 Oct 30;11(11):1295