TPMT-Defizienz und Azathioprin-Therapie [T88.7]

OMIM-Nummer: 610460, 187680 (TPMT)

Kathrin Wittkowski M. Sc., Dipl.-Biol. Birgit Busse


Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert die Addition einer Methylgruppe an die jeweilige Sulfhydrylgruppe von Thiopurinen wie Azathioprin, Mercaptopurin (6-MP) und Thioguanin (6-TG). Diese Methylierung verhindert den Einbau der Nukleotidanaloga in die DNA bzw. RNA während der Nukleinsäuresynthese und ist somit eine entscheidende Reaktion für die Inaktivierung zytotoxischer Verbindungen.


Varianten im TPMT-Gen führen zu einer Enzym-Defizienz, wodurch die Inaktivierung der Thiopurine beeinträchtigt wird. Eine Akkumulation von Thioguanin-Nukleotiden im hämatopoetischen Gewebe kann zu Myelosuppression mit tödlichem Ausgang führen. Die Allelevarianten TPMT*2,*3A,*3B und *3C sind die häufigste Ursache einer genetisch bedingten TPMT-Defizienz. Bei der Untersuchung auf die häufigen TPMT-Allelen TPMT*2 und *3 werden auch die Allele TPMT*7,*8,*10,*15,*16 nachgewiesen, sodass mit der Untersuchung über 95% der ursächlichen Defizienz-Allele nachgewiesen werden.

Die Bestimmung des TPMT-Genotyps vor Therapiebeginn eröffnet die Möglichkeit einer individuellen Dosierung und die Vermeidung von unerwünschten Wirkungen. Der Zusammenhang zwischen Enzymaktivität und Toxizitätserscheinungen, sowie Hinweise zur Dosisanpassung sind mittlerweile in die Warnhinweise der Fachinformationen aufgenommen.


Literatur

Fachinformation Imurek® 

Relling et al. 2019, Clin Pharmacol Ther 105:1095 / Swen et al. 2011, Clin Pharmacol Ther 89:662 / Ford et al. 2010, J Clin Pathol 63:295 / Brockmöller et al. 2008, Eur J Clin Pharmacol 64:133 / Gardiner et al. 2008, Clin Gastroenterol Hepatol 6:654