DPD-Defizienz und 5-FU-Therapie [T88.7]

OMIM-Nummer: 274270, 612779 (DP[Y]D)

Kathrin Wittkowski M. Sc., Dipl.-Biol. Birgit Busse


Wissenschaftlicher Hintergrund

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym beim Abbau des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs. Circa 80% der zugeführten 5-FU-Dosis werden über DPD verstoffwechselt. Verschiedene Varianten im DPD-Gen führen zu einer DPD-Defizienz, wodurch der Metabolismus von DPD-Substraten eingeschränkt ist. Patienten mit DPD-Mutationen tragen ein erhöhtes Risiko, schwere Toxizitäten unter 5-FU-Therapie zu entwickeln. Neben der gut charakterisierten Exon 14-Skipping-Mutation (DPD*2A, rs3918290) wurde auch für andere Mutationen im DPD-Gen ein Zusammenhang zur 5-FU-Toxizität gezeigt. Die DPD-Genotypisierung kann dazu beitragen, die Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen unter 5-FU-Therapie zu reduzieren. Die Diagnostik im DPD-Gen kann als Stufendiagnostik angefordert werden, wobei in Stufe I die Exon-14-Skipping-Mutation untersucht wird, während in Stufe II die Mutationen c.496A>G (rs2297595), c.1679T>G (DPD*13, rs55886062), c.1896delC (DPD*3, rs72549303), c.1896T>C (rs17376848) und c.2846A>T (rs67376798) untersucht werden, für die ebenfalls ein klarer Zusammenhang mit 5-FU-Toxizität nachgewiesen wurde. In Stufe III können weitere, häufiger im Kontext mit 5-FU-Toxizität beschriebene Mutationen untersucht werden.

Kombiniert heterozygote oder homozygote Mutationen im DPD-Gen führen zum klinischen Bild der hereditären Thymin-Uracilurie bzw. familiären Pyrimidinämie.

Der Zusammenhang zwischen Toxizitätserscheinungen und DPD-Enzymdefizienz ist mittlerweile in die Warnhinweise der Fachinformation aufgenommen.


Literatur

Fachinformation Xeloda®

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