DPD-Defizienz und 5-FU-Therapie [T88.7]

OMIM-Nummer: 274270, 612779 (DP[Y]D)

Kathrin Wittkowski M. Sc., Dipl.-Biol. Birgit Busse


Wissenschaftlicher Hintergrund

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym beim Abbau des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs. Circa 80% der zugeführten 5-FU-Dosis werden über DPD verstoffwechselt. Verschiedene Varianten im DPYD-Gen führen zu einer DPD-Defizienz, wodurch der Metabolismus von DPD-Substraten eingeschränkt ist. Patienten mit pathogenen Varianten im DPYD-Gen tragen ein erhöhtes Risiko, schwere Toxizitäten unter 5-FU-Therapie zu entwickeln. Neben der gut charakterisierten Exon 14-Skipping-Mutation (DPD*2A, rs3918290) wurde auch für andere Varianten im DPD-Gen ein Zusammenhang zur 5-FU-Toxizität gezeigt. Die DPYD-Genotypisierung kann dazu beitragen, die Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen unter 5-FU-Therapie zu reduzieren. Die Diagnostik im DPYD-Gen kann als Stufendiagnostik angefordert werden, wobei in Stufe I die Exon-14-Skipping-Mutation untersucht wird. Die weitere Diagnostik erfolgt entsprechend der aktuell gültigen Empfehlungen der CPIC und DPWG Guidelines . Derzeit werden diese Varianten IVS10-15T>C, c.1156G>T, c.1236G>A, c.1679T>G, c.1846, c.2846A>T, c.1897delC, DPYD*10, DPYD*12, DPYD*13  als klinisch relevant erachtet und können als Stufe II Diagnostik angefordert werden. Durch diese Diagnostik werden sowohl die in den Fachinformationen als auch in den Guidelines genannten Varianten erfasst.

Ausführliche Informationen zu Toxizitätserscheinungen und DPD-Enzymdefizienz sind auch den Warnhinweisen der Fachinformation und der CPIC und DPWG Guidelines zu Fluorouracil und DPYD zu entnehmen.

Hinweis: Kombinierte Heterozygotie oder Homozygotie für bestimmte pathogene Varianten im DPYD-Gen kann zum klinischen Bild der hereditären Thymin-Uracilurie bzw. familiären Pyrimidinämie führen.


Literatur

Fachinformation Xeloda®

Caudle et al, CPIC guidlines, Clin Pharmacol Ther. 94(6):640-5 (2013) / Saif MW, Cancer Genomics Proteomics, 10:89 (2013) /  / Swen et al, Clin Pharmacol Ther 89:662 (2011) / Eidsen et al, Curr Pharm Pers Med 7: 275, (2009) / van Kuilenburg et al, Hum Genet 125:581 (2009) / Schwab et al, J Clin Oncol. 26:2131 (2008) / van Kuilenburg et al, Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 27:692 (2008) / Gross et al, PLoS One 3:e4003 (2008) / van Kuilenburg, Cancer Invest 24:215 (2006)