UGT1A1-Defizienz und Iriniotecan-Therapie [T88.7]

OMIM-Nummer: 191740 (UGT1A1)

Dipl.-Biol. Christine Nitsch,  Kathrin Wittkowski M. Sc.


Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Enzym UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) ist entscheidend am enzymatischen Abbau von Irinotecan, einem Topoisomerase I-Inhibitor beteiligt. Durch Glucuronidierung wird der aktive Metabolit von SN38 in das inaktive SN38G-Molekül überführt und kann so hepatobiliär bzw. renal ausgeschieden werden. Eine Dinukleotid-Expansion im Promoterbereich des UGT1A1-Gens senkt die Synthese des Enzyms auf ca. 30% des Normwerts (vgl. Gilbert-Syndrom). Dadurch kann der Detoxifikationsprozess für SN38 nur noch eingeschränkt stattfinden. Die Akkumulation von SN38 im Organismus führt zu schweren Nebenwirkungen, wie Myelosuppression und schlecht behandelbarer Diarrhoe, wodurch Tumorpatienten zusätzlich geschwächt werden. Die Bestimmung des UGT1A1-Genotyps vor Therapiebeginn eröffnet die Möglichkeit einer individuellen Dosisanpassung und die Vermeidung von unerwünschten Wirkungen. Die FDA hat den Zusammenhang zwischen Enzymaktivität, Genotyp und Dosierung bereits in die Warnhinweise der Arzneimittelinformation aufgenommen.


Literatur

Fachinformation Campto®

Swen et al, Clin Pharmacol Ther 89:662 (2011) / Freyer et al, Anticancer Res. 31:359 (2011) / Perera et al, Pharmacotherapy 28:755 (2008) / Hoskin et al, J Natl Cancer Inst 99:1290 (2007) / Hasegawa et al, Ann New York Acad  Science 1086:223 (2006) / Innocenti et al, Drug Metabolism and Disposition 29:4 (2001) / Urano et al, Pharmacogenetics 12:183 (2001)